Hellingen, il nemico numero uno di Zagor, è uno scienziato pazzo, anzi la quintessenza di tutti gli scienziati pazzi, e per di più orribile e sfigurato. In anticipo sui tempi, questo malvagissimo mad doctor ha inventato ogni moderno ritrovato tecnologico, dai robot ai video, dai computer alle astronavi, anche grazie alla collaborazione di una mostruosa razza extraterrestre, gli Akkroniani. Per sua grande sfortuna, ogni volta che si mette in testa di dominare il mondo, il professor Hellingen trova sulla sua strada Zagor, e mal gliene incoglie. Ma, con testardaggine da scienziato pazzo, ogni volta torna ad affrontarlo, in avventure sospese tra la magia e la scienza alla Jules Verne, in una delle quali ha partecipato al fianco di Zagor anche Edgar Allan Poe, come agente speciale di “Altrove”, una sezione segreta del servizio segreto americano che compare anche in Martin Mystère.
   
Il Barone Rakosi è un vampiro, che si è trasferito a Darkwood dalla Transilvania e che Zagor affronta in una serie di avventure tenebrose ispirate ai classici della letteratura e del cinema vampirici.
   
Kandrax il Druido è un antico mago celta che si risveglia dopo migliaia di anni in animazione sospesa per creare danni nel mondo di Zagor, con magie e sacrifici umani. Mortimer è un genio del crimine che prepara piani diabolici insieme alla sua assistente Sybil. A differenza dei precedenti, che sono malvagità pura incarnata, Nat Murdo è un cattivo dalla personalità complessa e quasi schizofrenica. Assassino senza scrupoli e affascinante avventuriero, si è votato al Male per diventare ricco e conquistare l’amore di sua cugina Lady Emma Fraser, moglie dell’odiato capitano Fraser. Nel corso della lotta con Zagor, Murdo resta sfigurato dal fuoco e la sua metà buona prende il sopravvento. Adesso Murdo lotta per l’indipendenza della Scozia sotto la maschera del leggendario highwayman Captain Midnight. Ma i nemici più abituali di Zagor sono tutti coloro che minacciano la pace sulla Frontiera: ufficiali guerrafondai, mercanti senza scrupoli, rapinatori e indiani rinnegati.